大約有三成以上的憂鬱症個案，對抗憂鬱劑反應不好，稱為藥物反應不佳憂鬱症（難治型憂鬱症）。這些個案當中可能有部分是第二型躁鬱症。因為研究顯示，此類患者七成的時間都處於憂鬱期，常會被誤當成憂鬱症治療。那有什麼方法可以區別難治型憂鬱症與躁鬱症呢？
根據過去病史
根據精神科領域的聖經級教科書(1)所寫，有下面特徵的憂鬱要懷疑是躁鬱症的憂鬱期：
家族史
1、躁鬱症家族史 (Bipolar family history)
2、三代中有多位家族史 (High-density/Three-generation pedigrees)
過去的個性
3、病前個性開朗樂觀偏自信活力 (Hyperthymic
temperament)
4、病前個性情緒起伏較不穩定 (Trait mood
lability/Cyclothymia)
第一次憂鬱發病時間
5、年輕時就有憂鬱症 (Early age at onset)
6、年輕憂鬱時有精神症狀 (Psychotic depression before 25 years of age)
7、產後發生憂鬱且伴隨精神症狀 (Postpartum depression, especially
one with psychotic features)
憂鬱發作的特徵
8、憂鬱發作有季節性 (Seasonality)
9、憂鬱通常是突然發作的 (Often abrupt onset)
10、每次憂鬱期發作來得快去得也快，通常三個月 (Rapid onset and
offset of depressive episodes of short duration [<3 months/3-6 months])
11、反覆憂鬱期發作，通常大於五次 (Recurrent depression [> 5
episodes])
12、憂鬱期的時候伴隨精神反應遲緩 (Depression with marked psychomotor
retardation)
13、非典型憂鬱或混合型憂鬱 (Atypical features [reverse vegetative
signs]/Depressive mixed state [with psychomotor excitement, irritable,
hostility, racing thoughts, and sexual arousal during major depression])
對藥物的反應
14、使用抗憂鬱劑導致輕躁(心情愉悅) (Hypomania associated with antidepressants)
15、一開始對抗憂鬱劑有反應，但後來就算治療藥物效果卻又變差，通常要有3次以上 (Repeated [at least three times] loss of
efficacy of antidepressants after initial response)
根據近紅外光腦功能光譜(Near Infrared
Spectroscopy, NIRS)
近年來開始盛行用非侵入性影像技術來當作客觀指標去輔助診斷及症狀評估，近紅外光腦功能光譜儀就是其中一項，該技術儀器最先發展於日本，主要是用來鑑別診斷「憂鬱症、躁鬱症的憂鬱症狀、思覺失調症」。
臨床上執行紅外光腦功能光譜儀時，會對個案實施特定測驗，並同時記錄測驗時的腦部活性反應；再利用活性反應的波型來協助鑑別診斷，如下文獻瑣示的兩張圖(2,
3)、與臨床上真實的儀器測試圖(個案已同意授權)。
左上(正常)、右上(憂鬱症之鬱期)
然而臨床上一般還是以病史評估為優先，近紅外光腦功能光譜儀可當作輔助工具，目前鑑別憂鬱症鬱期與躁鬱症鬱期的準確率約8成(4)，且日本文獻建議執行測試時個案需處於一定的憂鬱狀態。
