臨床試驗招募03：經顱磁刺激治療”躁鬱“症之憂鬱 (rTMS / 高雄長庚)

南部 高雄 長庚 臨床試驗 招募 穿顱磁刺激 跨顱磁刺激 躁鬱症

試驗目的及概況

　　躁鬱症患者於憂鬱期，會覺得都提不起勁且人生無望，嚴重時更影響生活功能。目前研究指出重複經顱磁刺激術已經能改善憂鬱症，但卻仍然找不到適合的躁鬱症刺激模式。本試驗旨在找出最佳刺激模式，給躁鬱症患者治療憂鬱新選擇。

　　本試驗用不同模式的重複經顱磁刺激治療，參與者先檢測功能性核磁共振，接續於1-2周的時間接受20次刺激治療，治療時會評估各式量表、錄影、心律變異、腦波、近紅外光譜，治療後的3個月(12周)內，將再陸續追蹤療效3次。

參與試驗的條件

1. 年齡為18-70歲
2. 診斷為躁鬱症，合併憂鬱發作
3. 目前無其他重大精神疾患、身體疾病、腦部疾病，懷孕/哺乳
4. 能了解本試驗目的、流程、風險、權益、且簽署試驗同意書

憂鬱症是否要做維持性經顱磁刺激 [V1]

先說結論

憂鬱症個案接受急性經顱磁刺激治療後，情緒可以穩定多久呢？如果做維持性經顱磁刺激(maintenance rTMS)是否比較好？要做維持性經顱磁刺激該怎麼做比較適合呢？

 

我們團隊2023年7月在亞洲精神醫學期刊《Asian Journal of Psychiatry》刊登一篇論文(1)指出：維持性經顱磁刺激有機會使個案在急性治療後的情緒，持續保持相對穩定至少5個月；更久的時間因為目前可用的研究較少，仍無法給出明確的答案。若要讓維持性刺激提供個案更持久的治療效果，治療頻率至少需要每兩周1次或每月5次。

 

 

前言

過去有一篇經典文章(2)，講藥物反應不佳的憂鬱症個案在急性經顱磁刺激治療後，療效(responder rate)在三個月有7成、六個月有5成、一年有5成。但若有做維持性經顱磁刺激，是否療效比較能維持住？還有怎麼維持比較好？這些問題仍沒有很確定的答案。

我們團隊在亞洲精神醫學期刊《Asian Journal of Psychiatry》2023年7月刊登的論文(1)，收錄約1000人在急性期治療後續一年的憂鬱症狀變化，並以做不做維持性刺激、與用什麼頻率去做刺激，來回答這個問題。

 

 

有做維持性刺激vs不做維持性刺激

(1) 做維持刺激的組別，情緒症狀比較穩定(圈圈比較集中，多在Y軸為零的水平虛線上)：看起來可保持情緒穩定至少5個月。

註：但更久的時間因為目前可用的研究較少，仍無法給出明確的答案。

(2) 不做維持刺激的組別，個體差異性較大(圈圈比較分散，有不少群人錯落在Y軸為零的水平虛線的上下)：表示有人容易復發、有人可以完全沒事。

(3) 雖然兩組的憂鬱症狀平均變化都不大。

 

 

怎麼做維持性刺激

(1) 頻率至少兩周1次、或一個月5次比較好。

註：一個月5次(群集式/clustered)的刺激比較特別，該論文是一個月中選三天內執行5次刺激。

(2) 如果超過一個月才做1次，可以說完全沒維持的效果。

 

 

個人心得

若你經過rTMS約20－30次治療且改善憂鬱症狀後

(1) 如果經濟條件許可，可考慮每兩周1次(或一個月5次)的維持性rTMS，治療時間約3-6個月。

(2) 如果沒有接受維持性rTMS，又很快(3-6個月)就復發憂鬱症狀，建議考慮下次做rTMS治療後，接受維持性rTMS，頻率為每兩周1次(或一個月5次)。

難治型憂鬱症可能是潛在的躁鬱症 [V1]

大約有三成以上的憂鬱症個案，對抗憂鬱劑反應不好，稱為藥物反應不佳憂鬱症（難治型憂鬱症）。這些個案當中可能有部分是第二型躁鬱症。因為研究顯示，此類患者七成的時間都處於憂鬱期，常會被誤當成憂鬱症治療。那有什麼方法可以區別難治型憂鬱症與躁鬱症呢？

 

根據過去病史

根據精神科領域的聖經級教科書(1)所寫，有下面特徵的憂鬱要懷疑是躁鬱症的憂鬱期：

家族史

1、躁鬱症家族史 (Bipolar family history)

2、三代中有多位家族史 (High-density/Three-generation pedigrees)

過去的個性

3、病前個性開朗樂觀偏自信活力 (Hyperthymic temperament)

4、病前個性情緒起伏較不穩定 (Trait mood lability/Cyclothymia)

第一次憂鬱發病時間

5、年輕時就有憂鬱症 (Early age at onset)

6、年輕憂鬱時有精神症狀 (Psychotic depression before 25 years of age)

7、產後發生憂鬱且伴隨精神症狀 (Postpartum depression, especially one with psychotic features)

憂鬱發作的特徵

8、憂鬱發作有季節性 (Seasonality)

9、憂鬱通常是突然發作的 (Often abrupt onset)

10、每次憂鬱期發作來得快去得也快，通常三個月 (Rapid onset and offset of depressive episodes of short duration [<3 months/3-6 months])

11、反覆憂鬱期發作，通常大於五次 (Recurrent depression [> 5 episodes])

12、憂鬱期的時候伴隨精神反應遲緩 (Depression with marked psychomotor retardation)

13、非典型憂鬱或混合型憂鬱 (Atypical features [reverse vegetative signs]/Depressive mixed state [with psychomotor excitement, irritable, hostility, racing thoughts, and sexual arousal during major depression])

對藥物的反應

14、使用抗憂鬱劑導致輕躁(心情愉悅) (Hypomania associated with antidepressants)

15、一開始對抗憂鬱劑有反應，但後來就算治療藥物效果卻又變差，通常要有3次以上 (Repeated [at least three times] loss of efficacy of antidepressants after initial response)

 

根據近紅外光腦功能光譜(Near Infrared Spectroscopy, NIRS)

近年來開始盛行用非侵入性影像技術來當作客觀指標去輔助診斷及症狀評估，近紅外光腦功能光譜儀就是其中一項，該技術儀器最先發展於日本，主要是用來鑑別診斷「憂鬱症、躁鬱症的憂鬱症狀、思覺失調症」。

臨床上執行紅外光腦功能光譜儀時，會對個案實施特定測驗，並同時記錄測驗時的腦部活性反應；再利用活性反應的波型來協助鑑別診斷，如下文獻瑣示的兩張圖(2, 3)、與臨床上真實的儀器測試圖(個案已同意授權)。

左上(正常)、右上(躁鬱症之鬱期)

左上(正常)、右上(憂鬱症之鬱期)

然而臨床上一般還是以病史評估為優先，近紅外光腦功能光譜儀可當作輔助工具，目前鑑別憂鬱症鬱期與躁鬱症鬱期的準確率約8成(4)，且日本文獻建議執行測試時個案需處於一定的憂鬱狀態。

左側經顱經顱磁刺激若用傳統探頭 對焦慮型憂鬱症效果較差 [V1]

 

先說結論

雖然診斷都是憂鬱症、但每個人常常還是有些不太一樣，有人是憂鬱無望(情緒)、有人表現失眠(睡眠)、有人胃口差(身體)、更有人是焦慮緊張(焦慮)。那一種特徵的憂鬱症患者，做最常見的左背外側前額葉經顱磁刺激(L-DLPFC-rTMS)，可能效果比較差呢？柳葉刀e臨床醫學《EClinicalMedicine》2023年1月一篇文章指出：以焦慮為主的憂鬱症，接受L-DLPFC-rTMS的療效，可能只有其他類型憂鬱症患者(情緒、睡眠、身體)的一半效果。

 

 

前言

憂鬱症可以視為大腦神經迴路異常的疾患，不同的症狀領域可能源於特定大腦神經迴路的功能障礙。經顱磁刺激可以通過其刺激大腦皮質，去調節有功能障礙的神經迴路，從而針對特定的症狀群，達到不同的治療反應。那有那些不同的症狀可能比較有效、或比較沒有效果呢？柳葉刀e臨床醫學《EClinicalMedicine》2023年1月刊登一篇文章，內容是再分析過去兩項大型的研究共約600人(研究一、研究二)，並以左背外側前額葉的重覆經顱磁刺激(L-DLPFC-rTMS)做治療來看效果。

 

 

研究結果

(1) 這項研究把憂鬱症患者依照症狀特徵分成四大族群，分別是焦慮(Anxiety)[紅色]、失眠(Insomnia)[藍色]、情緒(Mood)[綠色]、身體(Somatic)[紫色]。

(2) 左右兩張圖分別是兩個大型研究各自的結果。曲線越平緩(不斜)效果越普通，所以焦慮(Anxiety)[紅色]為主的憂鬱症效果沒有其他三種好。

 

(3) 細部來看，焦慮的效果量是0.66、失眠是1.45、情緒是1.42、身體是1.32。告訴我們左背外側前額葉經顱磁刺激(L-DLPFC-rTMS)治療焦慮為主的憂鬱症，大約只有失眠、情緒、身體症狀為主的憂鬱症一半效果。

 

 

延伸討論1

這篇研究用的兩個大型試驗，他們用的刺激模式分別是

試驗一：左側高頻3000脈衝、或左側iTBS 600脈衝。兩者都是美國FDA認證的刺激模式。

試驗二：左側iTBS 600脈衝(一天２次，間隔１小時)、或左側iTBS 1200脈衝。

 

 

延伸討論2

該論文的作者提供一些想法

(1) 傳統8 字型線圈用左背外側前額葉經顱磁刺激(L-DLPFC-rTMS)做治療時，相較於憂鬱情緒、失眠和身體症狀，應該要預期焦慮症狀相對改善較少。
For those considering rTMS treatment with a figure-of-eight coil applied to the left DLPFC, our work indicates that patients should expect less relative improvement in anxiety symptoms compared to core mood, insomnia, and somatic symptoms.

(2) 如果是針對焦慮症狀，或許需要考慮刺激其他地方(右背外側前額葉或背內側前額葉)。
It will also be important to determine whether differing rTMS treatment targets (i.e., right DLPFC or DMPFC), can achieve greater relative reductions in anxiety symptoms.

(3) Brainsway Deep TMS這個儀器，最近被美國FDA批准用於治療伴有焦慮的憂鬱症。可能就是因為它的頭盔型探頭可以產生比較廣泛的電場，除了左背外側前額葉，也會在右背外側前額葉、背內側前額葉產生電場。而傳統 8 字型探頭只在左背外側前額葉產生電場。
Modeling studies indicate that the Brainsway device, even when applied to the left DLPFC generates substantial electric field in the right DLPFC as well as smaller fields bilaterally in the prefrontal and medial prefrontal cortex, while the figure-of-eight coil was largely localized to the left DLPFC.

註：Brainsway H1頭盔型探頭跟其他傳統8字型探頭最大的差異之一就是可以產生的電場廣度。下圖為研究中比較H1探頭跟8字型探頭的電場分布範圍，可以看出H1頭盔型探頭造成的橘紅色區域較廣且深。

經顱磁刺激於左背外側前額葉的各種療效 [V1]

先說結論

幾乎所有精神科醫師都會左背外側前額葉的經顱磁刺激(L-DLPFC-rTMS)；就像是台灣人都會有健保卡、每家醫院旁邊都會建停車場一樣。但左側刺激除了對憂鬱有效果外，還有沒有其他可能的療效呢？柳葉刀精神病學《The Lancet Psychiatry》2023年4月一篇文章指出：L-DLPFC-rTMS可以改善癮[渴望]、憂鬱、強迫、焦慮、認知功能(大部分)、上肢動作協調、疼痛等。由此可知，如果當你有憂鬱症又合併其他症狀， 接受L-DLPFC-rTMS或許還可以帶來其他的額外效果。

 

 

前言

左背外側前額葉的重覆經顱磁刺激(L-DLPFC-rTMS)是憂鬱症治療最經典的刺激模式，但這樣的刺激模式不是只有憂鬱症獨有，在其他許多神經精神疾病研究當中也都看得見，像是躁鬱症、強迫症、失智症、創傷後壓力症候群、恐慌症、毒菸癮、疼痛、巴金森氏症等；L-DLPFC-rTMS對某些症狀似乎還蠻有效果的，而且就算是不同疾病診斷也有效果，譬如對躁鬱症的憂鬱、強迫症的憂鬱、失智症的憂鬱、中風或腦傷後的憂鬱都有療效。柳葉刀精神病學《The Lancet Psychiatry》2023年4月刊登一篇文章，作者整理約200篇醫學文獻共8000人，並以症狀的角度來看L-DLPFC-rTMS的療效。

下面會依照症狀類別(精神症狀、認知功能、運動功能、疼痛)、與療效大小來說明。這邊不妨先猜猜看臨床上大家最常問的失眠，L-DLPFC-rTMS有幫忙嗎？

 

 

圖說

該森林圖依照該期刊論文調整為大眾好讀版。

(1) 每個顏色圓點表示各種症狀類別。深色表示統計顯著有效，淺色表示統計不顯著。

註：越往左邊表示越有效(效果量越大)。

(2) 灰色橫線表示療效的可信賴範圍。最常見原因是每個人存在個體差異，不見得每個人的效果都一樣，所以醫學統計常會用可信賴區間來表示說，效果量有95%機率會落在這個範圍內。

註：此處灰色橫線沒有碰到黑色直線(位置為0)表示有95%的機率有效，醫學上會稱之效果達統計顯著。

 

 

精神症狀

第一名(效果量大)

降低癮[渴望]。主要包括兩大類疾病：(1)飲食障礙，即厭食症跟暴食症。(2)物質濫用的成癮，像是菸毒癮(戒菸跟戒毒)。

 

第二名(效果量中等)

改善憂鬱。包括許多項疾病，簡單說有：(1)傳統精神科常見疾病的憂鬱，像是重鬱症、躁鬱症、強迫症、思覺失調症、創傷後壓力症候群、失智症等。(2)中風或腦創傷相關的憂鬱。(3)疼痛相關的憂鬱，像是神經痛、創傷後疼痛等。(4)巴金森氏症相關的憂鬱。

 

第三跟第四名(效果量小)

減少強迫。疾病來源包括：(1)物質濫用相關。(2)強迫症。(3)飲食障礙。

降低焦慮。包含的疾病種類非常多，主要有：(1)傳統精神科常見疾病的焦慮，像是重鬱症、躁鬱症、恐慌症、創傷後壓力症候群、強迫症、物質濫用等。(2)腦創傷相關的焦慮。(3)疼痛相關的焦慮，像是神經痛、創傷後疼痛等。

 

其他(效果可能未顯著)

失眠、疲倦、自殺意念。這些症狀可能還不到醫學統計上的顯著改善。這邊特別提到失眠，依照圖示其效果量跟焦慮差不多(圓點的位置)，但可能個體差異性太大，導致每個人的效果差異也很大。

 

認知功能

雖然整體而言效果量小，但對整體認知功能而言就是有療效。細部來看有效的領域特別在於陳述性記憶、認知控制、工作記憶，但是對注意力、語言能力可能效果還不到顯著。這邊值得觀察的是，注意力效果量比工作記憶還大(圓點)，且很接近統計上顯著(灰色橫線)。

 

運動功能

可增加上肢運動協調度(效果量小)。包含的疾病為中風、腦傷[瀰漫性軸突損傷]、巴金森氏症。至於步行能力，則目前證據尚不支持(不顯著)。

 

疼痛

雖然疼痛的效果量也是屬於小，但是對外傷後的疼痛、頭痛、臉部疼痛有效果。

 

 

個人感想

(1)這篇研究並沒有細分刺激的細節，像是高頻(HF)、低頻(LF)、脈衝式(TBS)。雖然大部分研究都是使用高頻刺激，但不同刺激模式還是有可能有些微的差異。

(2)另外也沒有深度討論刺激次數的影響，像是10次或20次。一般而言刺激次數愈多效果可能越好。